英國《金融時報》上周發(fā)文稱，受益于中國政府的監(jiān)管支持和投資界日益增長的興趣，中國生物醫(yī)藥迎來了蓬勃發(fā)展的好時代，也吸引了眾多全球制藥行業(yè)高管，尤其是跨國制藥公司的人才（見：外媒：MNC 高管跳槽中國創(chuàng)新藥企業(yè)的兩點原因）。
在全球范圍內(nèi)，許多國家都對生物類似藥寄予厚望。雖然歐美已經(jīng)批準了多款生物類似藥，但中國因龐大的患者群體及生物制藥高端人才的回流，使得這一領(lǐng)域仍具有很大的上升空間。《制藥經(jīng)理人》（PharmExec）指出：中國生物類似藥的發(fā)展呈上升趨勢。
目前，全球生物類似藥開發(fā)主要集中在一系列專利已經(jīng)或即將到期的生物制劑，主要包括阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。
據(jù)不完全統(tǒng)計，F(xiàn)DA 已批準了 10 款生物類似藥，7 款為單克隆抗體；EMA 已經(jīng)批準了 40 款生物類似藥，14 款單克隆抗體。遺憾的是，尚未有真正意義上的生物類似藥在中國獲得批準。
FDA 批準的生物類似物
為改變這種狀況，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）出臺了一系列鼓勵政策，以促進中國生物類似藥的研究和開發(fā)。譬如在 2015 年 2 月發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則（試行）》，明確了生物類似藥的申請程序，注冊要求和類別。
經(jīng)過幾年的發(fā)展，中國已經(jīng)有部分企業(yè)彎道超車走到了前面，還有一些企業(yè)正在改變適應新的變化。本文主要匯總了針對阿達木單抗等6款重磅原研藥物的生物類似藥，國際獲批情況以及在國內(nèi)跑得比較快的玩家。
1
利妥昔單抗
利妥昔單抗由羅氏開發(fā)，在 1997 年和 1998 年先后被 FDA 和 EMA 批準。其主要適應癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕關(guān)節(jié)炎。2016 年，利妥昔單抗（美羅華）的全球收入達到 72 億美元，中國市場約為 1.6 億美元。
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，人源化程度 60%-70%，靶點是B淋巴細胞表面一種跨膜磷蛋白 CD20，核心技術(shù)是用人恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列。
目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯(lián)合使用已經(jīng)被批準為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗結(jié)果表明：聯(lián)合應用利妥昔單抗和 CHOP 化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至 83％，完全緩解率提高至 76％。
到目前為止，歐盟已批準了兩種利妥昔單抗生物類似藥，其中包括 Celltrion 公司 Truxima（銷售過程中針對不同適應癥，也被區(qū)分稱為 Blitzima，Rituzena 和 Ritemvia）以及諾華旗下 Sandoz 公司 Rixathon/Riximyo。
2008 年 4 月 21 日，美羅華正式進入中國市場。與此同時，一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路。
跑得最快的是復宏漢霖。2018 年 1 月 29 日，復宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風濕關(guān)節(jié)炎中的上市申請被列入優(yōu)先審評。這是中國首個申請上市的生物類似藥，預計也將成為第一個進入市場的國產(chǎn)生物類似藥。
信達生物和神州細胞工程的兩款產(chǎn)品也都已進入 III 期臨床試驗階段。其中，信達生物的 IBI301 是與美國制藥巨頭禮來共同開發(fā)，在 2014 年獲得了國家重大專項支持。臨床前數(shù)據(jù)表明，IBI301所有主要特征（包括主從結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性、生物活性和過程相關(guān)雜質(zhì)等）都與美羅華高度相似。臨床前藥理學研究顯示：藥代動力學和毒性特征也與原研極其相似。
2
阿達木單抗
阿達木單抗是艾伯維的明星產(chǎn)品，從 2012 年到 2017 年連續(xù)蟬聯(lián)全球最暢銷藥物。2017 年全球銷售收入總計達 184 億美元。不過，修美樂在中國市場的表現(xiàn)比較慘淡，2016 年在中國的總收入僅為 3100 萬美元，不到全球市場的 0.01％。
阿達木單抗于 2002 年 12 月 31 日獲 FDA 批準，并于 2003 年 9 月 8 日由EMA批準。獲批適應癥包括強直性脊柱炎、克羅恩病 、銀屑病 、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎 、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎 。
美國已經(jīng)批準了兩種阿達木單抗生物仿制藥：安進的 Amjevita 和勃林格殷格翰的 Cyltezo。歐盟批準了 4 個，分別是 Amgevita 和 Cyltezo 以及安進的 Solymbic 和三星生物的 Imraldi。
2012 年 2 月 26 日，阿達木單抗進軍中國市場。目前，中國有近20家制藥公司準備仿制。其中，百奧泰、信達生物和復宏漢霖是走在前列的幾家。
分析師預計，盡管原研修美樂目前在中國沒有表現(xiàn)出全球類似的強勢銷售額，但隨著價格更加親民的生物類似藥出現(xiàn)，堅信未來中國會看到阿達木單抗用量激增的現(xiàn)象。
3
英夫利昔單抗
2017 年，英夫利昔單抗的全球收入總額達 71.5 億美元。然而其在中國的銷售尚不明朗，可查到的數(shù)據(jù)是 2015 年，中國銷售僅 5000 萬美元，不及當年全球總市場份額的 0.6％。
英夫利昔單抗（類克）是另一種流行的抗 TNFα 單克隆抗體，由強生子公司楊森開發(fā)，分別于1998 年和 1999 年 8 月獲 FDA 和 EMA 批準。目前主要獲批用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和斑塊型牛皮癬。
到目前為止，美國只有 2 種英夫利昔單抗生物仿制藥獲得批準。它們是來自輝瑞/Celltrion 的 Inflectra（infliximab-dyyb），以及來自輝瑞的 Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA 則批準了 3 款產(chǎn)品，輝瑞的 Inflectra，Celltrion 的 Remsima 和三星生物的 Flixabi。
2007 年 5 月 17 日，類克正式在中國上市批準用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎以及克羅恩病。自此，國內(nèi)該產(chǎn)品的生物類似藥開發(fā)進入你追我趕時代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業(yè)。
4
依那西普
依那西普（Etanercept）是重組人 TNF-α 受體和人 IgG-Fc 的融合蛋白，是世界上首個應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的TNF抑制劑。原研首先是由安進開發(fā)，分別于 1998 年 11 月和 2000 年 2 月相繼獲得 FDA 和 EMA 批準。
依那西普可競爭性阻斷 TNF-α 與其細胞表面受體之間的結(jié)合，從而限制體內(nèi)過量的 TNF-α 并抑制誘導的異常免疫反應和炎癥過程。它主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，斑塊型銀屑病和強迫性脊柱炎。
目前，F(xiàn)DA 批準的生物類似藥僅有 Sandoz 的 Erelzi；而 EMA 已批準了 Erelzi 和來自三星生物的 Benepali。
2010 年 2 月 26 日，依那西普進入中國市場，與其他原研生物藥相比，時間相對較晚。
不過，依那西普的生物類似藥則開始的比較早，三生國健的益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）在 2005 年就已上市，早于原研投放市場。上海賽金生物和海正藥業(yè)的同類產(chǎn)品位列第二和第三，分別于 2011 年和 2015 年獲批上市。
值得注意的是，由于它們的結(jié)構(gòu)差異以及缺乏頭對頭的臨床試驗，這些產(chǎn)品在國際上并不被視為生物類似藥。
5
曲妥珠單抗
2017 年曲妥珠單抗（赫賽汀）總銷售額達 74.41 億美元，在全球15大暢銷藥物中排名第五。與此同時，它是中國銷量第二的抗腫瘤藥物，2016 年營收 1.59 億美元，約占全球市場的 2.8％。
曲妥珠單抗（赫賽汀）的原研最初由被羅氏收購的基因泰克開發(fā)，于 1998 年 9 月和 2000 年 8 月相繼被 FDA 和 EMA 批準。
曲妥珠單抗是一種抗 HER2 單克隆抗體。通過與 HER2 結(jié)合，可以阻斷人表皮生長因子與 HER2 的結(jié)合，導致癌細胞生長減少。目前，其主要獲批適應癥包括乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌，轉(zhuǎn)移性食管癌和過度表達 HER2 的胃癌交界性癌。
截至目前，全球只有 2 種曲妥珠單抗生物類似藥已經(jīng)進入市場，分別是 FDA 批準的 Ogivri（Mylan/Biocon開發(fā)）以及 EMA 批準的 Ontruzant（三星生物）。
2002 年 9 月 5 日，曲妥珠單抗獲得 CFDA 批準進入中國。復宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進入了 III 期臨床研究，正在爭相成為率先獲批上市的產(chǎn)品。
6
貝伐珠單抗
2017 年，貝伐珠單抗（安維汀）在全球總收入為 70.96 億美元。2016 年中國銷售額達 7000 萬美元，是當年國內(nèi)第四大暢銷腫瘤藥物。
貝伐珠單抗是由羅氏開發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于 2004 年 2 月 26 日和 2005 年 1 月 12 日相繼獲得FDA和EMA的批準。
到目前為止，市場上只有一種生物類似藥，即由安進和艾爾建聯(lián)合開發(fā)的 Mvasi (bevacizumab-awwb)已經(jīng)在美國和歐盟上市。
2010 年 2 月 26 日，貝伐珠單抗進入中國市場。目前，齊魯制藥和信達生物皆正在進行 III 期臨床試驗，為該品種開發(fā)的第一梯隊；復宏漢霖處于第二梯隊，有 1 款產(chǎn)品進入I期臨床試驗。
中國生物類似藥的未來？
面對海外回流人才的增多，中國生物制劑研發(fā)正在迅速成熟，CFDA 的相關(guān)政策或許進一步推動中國國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展。但也有人比較悲觀：認為生物類似藥前面的道路并不全是美好的；尤其是因為價格成本考慮給生產(chǎn)帶來的一系列新的挑戰(zhàn)。
的確，與化學藥相比，生物類似藥有一些特殊性，后者周期更長，成本更高，投資風險也更高。
首先是高技術(shù)要求。由于生物類似藥在細胞中的生產(chǎn)，其有效性和安全性可能因批次而異，開發(fā)過程中對質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要。包括細胞培養(yǎng)，產(chǎn)品加工和純化，儲存等許多步驟，都會影響最終結(jié)果。因此，監(jiān)管機構(gòu)，尤其是美國和歐洲，在批準之前需要大量關(guān)于生物生物類似藥的臨床信息和數(shù)據(jù)。這最終轉(zhuǎn)化為其較高的生產(chǎn)成本。
一般來說，成功開發(fā)生物類似藥需要 8-10 年甚至更長時間，投資可高達 2.5 億美元（中國一般得 2-4 億人民幣的研發(fā)投入門檻），和原研藥頭對頭臨床試驗的要求，把進入壁壘直接抬高。相比之下，化學藥品只需要 3-5 年的時間，其投資成本在 200 萬到 300 萬美元之間。
還有人認為，生物類似藥的降價幅度不會像化學仿制藥那么大。一方面，如何促銷和定價制約著生物類似藥的市場；另一方面如何在原研大幅降價的情況下，與原研競爭并爭取被納入國家醫(yī)療保險報銷范疇。
2018 年 4 月 12 日，國務院試圖進一步推進中國的醫(yī)療體系，特別是在晚期和難治癌癥領(lǐng)域，對進口抗癌藥物發(fā)布零關(guān)稅。然后，“零關(guān)稅”在原研價格上可謂是“杯水車薪”。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應，也似乎在闡釋了原研“減稅不減價，降價就斷貨”的應對策略。
總而言之，筆者還是衷心希望國產(chǎn)的生物類似藥盡早上市，為更多患者用得上和用得起。
參考資料：
[1] Biosimilars in China
[2] Will price competition follow in the wake of incoming U.S. biosimilar wave?